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Alzheimer: individuato il meccanismo molecolare coinvolto nella perdita della memoria e nel deficit cognitivo

Il nuovo meccanismo molecolare, alla base della perdita della memoria e delle capacità cognitive che caratterizzano le demenze, vede coinvolta una proteina che ha il ruolo di riparare i danni del doppio filamento del DNA provocati da stress e da stimoli di natura diversa all’interno dei neuroni

AlzheimerRicercatori dell'Istituto superiore di sanità (ISS), dell’Istituto di farmacologia traslazionale del Cnr (Cnr-Ift) e dell’IRCCS San Raffaele di Roma hanno scoperto un nuovo meccanismo molecolare alla base della perdita della memoria e delle capacità cognitive che caratterizzano le demenze. Il nuovo meccanismo vede coinvolta una proteina che ha il ruolo di riparare i danni del doppio filamento del DNA provocati da stress e da stimoli di natura diversa all’interno dei neuroni.

La scoperta non solo aggiunge nuovi importanti tasselli di conoscenza di una patologia che, secondo i dati dell’ISS, riguarda in Italia circa 2 milioni di persone (1 milione e 100 mila con demenza, 900 mila con un disturbo cognitivo lieve), ma in futuro potrebbe aprire la strada anche a nuove possibilità nella diagnosi precoce, fornendo un nuovo biomarcatore di malattia.

Lo studio (1) dimostra per la prima volta che l’enzima DNA-PKcs - una proteina chinasi coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA all’interno delle cellule nervose - è localizzata nelle sinapsi, cioè nel punto di contatto funzionale al livello del quale avviene la trasmissione delle informazioni tra i neuroni. Gli autori hanno dimostrato che nelle sinapsi la DNA-PKcs è responsabile della fosforilazione di PSD-95 (la fosforilazione è una particolare modificazione della struttura della proteina che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosforico alla molecola), una proteina responsabile dell’organizzazione delle sinapsi, della loro struttura e di conseguenza anche della trasmissione dei segnali.

“La modificazione di PSD-95 da parte della DNA-PKcs, rende PSD-95 stabile all’interno delle sinapsi e non suscettibile di degradazione, come avviene per esempio nell’Alzheimer”, spiega Daniela Merlo, Dirigente di Ricerca del Dipartimento di Neuroscienze e Direttrice della Struttura Interdipartimentale sulle Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità, coordinatrice dello studio.

“Questa nuova scoperta dimostra che la DNA-PKcs ha un ruolo fondamentale nella memoria e nei deficit cognitivi che caratterizzano l’Alzheimer e le demenze”, aggiungono Cristiana Mollinari ricercatrice del Cnr-Ift  e Leonardo Lupacchini, ricercatore del San Raffaele Roma, primi autori dell’articolo.

Nel 2016 lo stesso gruppo di ricercatori aveva scoperto che l’attività dell’enzima DNA-PKcs viene inibita dalla beta-amiloide, la proteina che tipicamente si accumula nel cervello dei pazienti con Alzheimer. La mancata riparazione dei danni al DNA che deriva dall’inibizione di DNA-PKcs è implicata nella morte dei neuroni osservata in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer. Infatti, la diminuzione dei livelli e dell’attività della DNA-PKcs è stata osservata nei cervelli di pazienti con Alzheimer.

Ora, questo studio propone un nuovo scenario in cui nella malattia di Alzheimer, ma non solo, la ridotta attività enzimatica della DNA-PKcs, mediata dall’accumulo di beta-amiloide, provoca la riduzione dei livelli di PSD-95 nelle sinapsi dovuta alla sua mancata fosforilazione, e di conseguenza la disfunzione delle sinapsi. Che è alla base della perdita di memoria. La mancata fosforilazione di PSD-95 nelle patologie neurodegenerative caratterizzate da deficit cognitivo, quindi, potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce e per il monitoraggio nel tempo della malattia.

“La ricerca identifica nuove vie cellulari che possono essere modulate farmacologicamente, e quindi strategie terapeutiche mirate a regolare l’attività della DNA-PKcs e l’integrità di PSD-95 potrebbero avere un importante impatto terapeutico sulla perdita delle sinapsi e quindi sui deficit cognitivi in diverse malattie neurologiche”, conclude Enrico Garaci, Presidente del Comitato Tecnico Scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma. 

Un aspetto, quest'ultimo, particolarmente importante se si considera che la malattia di Alzheimer e le demenze hanno un impatto considerevole in termini socio-sanitari, e rappresentano una delle maggiori cause di disabilità nella popolazione generale e in quella anziana in particolare, rappresentando uno dei problemi più rilevanti in termini di sanità pubblica.

 

1. Mollinari C, Cardinale A, Lupacchini L, et al. The DNA repair protein DNA-PKcs modulates synaptic plasticity via PSD-95 phosphorylation and stability. EMBO Rep. 2024 Aug;25(8):3707-3737.

AlzheimerRicercatori dell'Istituto superiore di sanità (ISS), dell’Istituto di farmacologia traslazionale del Cnr (Cnr-Ift) e dell’IRCCS San Raffaele di Roma hanno scoperto un nuovo meccanismo molecolare alla base della perdita della memoria e delle capacità cognitive che caratterizzano le demenze. Il nuovo meccanismo vede coinvolta una proteina che ha il ruolo di riparare i danni del doppio filamento del DNA provocati da stress e da stimoli di natura diversa all’interno dei neuroni.

La scoperta non solo aggiunge nuovi importanti tasselli di conoscenza di una patologia che, secondo i dati dell’ISS, riguarda in Italia circa 2 milioni di persone (1 milione e 100 mila con demenza, 900 mila con un disturbo cognitivo lieve), ma in futuro potrebbe aprire la strada anche a nuove possibilità nella diagnosi precoce, fornendo un nuovo biomarcatore di malattia.

Lo studio (1) dimostra per la prima volta che l’enzima DNA-PKcs - una proteina chinasi coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA all’interno delle cellule nervose - è localizzata nelle sinapsi, cioè nel punto di contatto funzionale al livello del quale avviene la trasmissione delle informazioni tra i neuroni. Gli autori hanno dimostrato che nelle sinapsi la DNA-PKcs è responsabile della fosforilazione di PSD-95 (la fosforilazione è una particolare modificazione della struttura della proteina che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosforico alla molecola), una proteina responsabile dell’organizzazione delle sinapsi, della loro struttura e di conseguenza anche della trasmissione dei segnali.

“La modificazione di PSD-95 da parte della DNA-PKcs, rende PSD-95 stabile all’interno delle sinapsi e non suscettibile di degradazione, come avviene per esempio nell’Alzheimer”, spiega Daniela Merlo, Dirigente di Ricerca del Dipartimento di Neuroscienze e Direttrice della Struttura Interdipartimentale sulle Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità, coordinatrice dello studio.

“Questa nuova scoperta dimostra che la DNA-PKcs ha un ruolo fondamentale nella memoria e nei deficit cognitivi che caratterizzano l’Alzheimer e le demenze”, aggiungono Cristiana Mollinari ricercatrice del Cnr-Ift  e Leonardo Lupacchini, ricercatore del San Raffaele Roma, primi autori dell’articolo.

Nel 2016 lo stesso gruppo di ricercatori aveva scoperto che l’attività dell’enzima DNA-PKcs viene inibita dalla beta-amiloide, la proteina che tipicamente si accumula nel cervello dei pazienti con Alzheimer. La mancata riparazione dei danni al DNA che deriva dall’inibizione di DNA-PKcs è implicata nella morte dei neuroni osservata in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer. Infatti, la diminuzione dei livelli e dell’attività della DNA-PKcs è stata osservata nei cervelli di pazienti con Alzheimer.

Ora, questo studio propone un nuovo scenario in cui nella malattia di Alzheimer, ma non solo, la ridotta attività enzimatica della DNA-PKcs, mediata dall’accumulo di beta-amiloide, provoca la riduzione dei livelli di PSD-95 nelle sinapsi dovuta alla sua mancata fosforilazione, e di conseguenza la disfunzione delle sinapsi. Che è alla base della perdita di memoria. La mancata fosforilazione di PSD-95 nelle patologie neurodegenerative caratterizzate da deficit cognitivo, quindi, potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce e per il monitoraggio nel tempo della malattia.

“La ricerca identifica nuove vie cellulari che possono essere modulate farmacologicamente, e quindi strategie terapeutiche mirate a regolare l’attività della DNA-PKcs e l’integrità di PSD-95 potrebbero avere un importante impatto terapeutico sulla perdita delle sinapsi e quindi sui deficit cognitivi in diverse malattie neurologiche”, conclude Enrico Garaci, Presidente del Comitato Tecnico Scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma. 

Un aspetto, quest'ultimo, particolarmente importante se si considera che la malattia di Alzheimer e le demenze hanno un impatto considerevole in termini socio-sanitari, e rappresentano una delle maggiori cause di disabilità nella popolazione generale e in quella anziana in particolare, rappresentando uno dei problemi più rilevanti in termini di sanità pubblica.

 

1. Mollinari C, Cardinale A, Lupacchini L, et al. The DNA repair protein DNA-PKcs modulates synaptic plasticity via PSD-95 phosphorylation and stability. EMBO Rep. 2024 Aug;25(8):3707-3737.

Ultimo aggiornamento: 7 Ottobre 2024

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