Nuovi studi mostrano potenziali strategie per il trattamento del...

Una ricerca internazionale mostra che budesonide, un farmaco...

Una ricerca internazionale mostra che budesonide, un farmaco utilizzato per l’asma, può avere significativi effetti antiproliferativi sulle cellule del tumore pancreatico, mentre uno studio di IFOM e Università Statale di Milano identifica nuovi inibitori della macropinocitosi, meccanismo cruciale nello sviluppo e nella progressione di questo tumore

Perché tra i pazienti asmatici si osserva una minore incidenza di tumore al pancreas? La domanda ha guidato un gruppo di ricerca internazionale, coordinato dall’Istituto di genetica e biofisica “A. Buzzati-Traverso” del Consiglio nazionale delle ricerche di Napoli (Cnr-Igb) assieme a colleghi e colleghe dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, dell’Instituto de Investigaciones Biomedicas Sols-Morreale di Madrid e della statunitense Università del Tennessee. Una risposta potrebbe essere un effetto di budesonide, un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento dell’asma, che sembra infatti avere la sorprendente capacità di contrastare la proliferazione delle cellule tumorali dell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), la forma più frequente di tumore al pancreas.

“Ci siamo concentrati sulla correlazione inversa che, secondo dati statistici, vede un’associazione negativa tra i pazienti asmatici sotto terapia da lungo tempo e la frequenza del tumore al pancreas. Abbiamo così scoperto che budesonide, un farmaco glucocorticoide per il trattamento dell’asma, è in grado di limitare le caratteristiche più aggressive delle cellule umane di tumore del pancreas, come la capacità di proliferare, migrare e invadere altri tessuti e organi, alla base della disseminazione delle metastasi”, spiega Gabriella Minchiotti (Cnr-Igb), coordinatrice del lavoro (1) di recente pubblicazione. “In esperimenti con cellule in coltura e animali di laboratorio, abbiamo dimostrato che budesonide arresta la crescita delle cellule del tumore pancreatico modificandone il metabolismo e interferendo in particolare con i cambiamenti necessari alla progressione tumorale”.

Oltre a essere una delle forme più frequenti di tumore al pancreas, il PDAC è anche particolarmente aggressivo. Nel 2023 in Italia sono state stimate circa 14.800 nuove diagnosi, secondo i dati del rapporto I numeri del cancro in Italia, pubblicato a cura dell’Associazione Italiana Oncologia Medica (AIOM) in collaborazione con l’Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM). Essendo un tumore spesso resistente alle terapie classiche, quali chemioterapia e radioterapia, la sopravvivenza stimata a cinque anni dalla diagnosi è inferiore al 12%. Per questa patologia, inoltre, non esistono metodi di screening efficaci: questo fa sì che, al momento della diagnosi, spesso il tumore sia già diffuso nell’organismo, rendendo difficile ogni tipo di intervento e terapia.

“I risultati ottenuti suggeriscono un possibile utilizzo di budesonide anche nella terapia preventiva, o come coadiuvante nel trattamento dell’adenocarcinoma duttale pancreatico. L’approccio in gergo medico-scientifico è chiamato “riposizionamento” poiché è utilizzato in caso di farmaci già utilizzati per determinate indicazioni terapeutiche ed efficaci nel trattamento di patologie diverse da quelle per cui erano stati approvati in origine”, aggiunge la ricercatrice Cristina D’Aniello (Cnr-Igb), coautrice corrispondente dell’articolo. “Inoltre lo studio potrebbe aprire nuove frontiere per lo sviluppo di terapie nella lotta a questo tipo di tumore, con un risparmio di tempi e costi”.

La ricerca ha ricevuto il sostegno della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, e del Ministero dell’Università e della Ricerca nell’ambito del programma PRIN 2022 e del piano nazionale per gli investimenti complementari al PNRR (PNC) progetto D3 4 Health finanziati dall’Unione Europea– Next Generation EU.

Oltre a quello coordinato dal Cnr-Igb un altro lavoro (2) recente, reso possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC e a una generosa donazione della famiglia Ravelli a favore dell’Experimental Therapeutics Program di IFOM, si è focalizzato sull’adenocarcinoma duttale pancreatico e potrebbe facilitare lo sviluppo di nuovi trattamenti per questo aggressivo tipo di tumore.

Le cellule del PDAC presentano mutazioni genetiche che ne alterano il metabolismo, consentendo loro di sopravvivere anche in ambienti poveri di nutrienti. “La cosiddetta macropinocitosi è uno dei principali meccanismi adattativi utilizzati dal tumore – spiega Giorgio Scita, a capo del laboratorio Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali e docente di Patologia generale all’Università degli Studi di Milano –. Si tratta di un processo che permette alle cellule tumorali di assorbire, o più letteralmente “ingoiare”, nutrienti dall’ambiente circostante, garantendo loro un vantaggio in condizioni di carenza di risorse. Questo meccanismo è inoltre implicato nella resistenza a trattamenti come gemcitabina, 5-fluorouracile, doxorubicina e radioterapia con raggi gamma, poiché aiuta le cellule tumorali a mantenere la sintesi di nucleotidi necessari alla loro crescita”.

La scoperta di nuovi inibitori della macropinocitosi è il risultato della stretta collaborazione tra il gruppo del professor Scita e il Programma IFOM di Experimental Therapeutics (ETP), specializzato nell’identificazione e caratterizzazione di farmaci oncologici e guidato da Ciro Mercurio. Al Programma possono accedere, oltre ai ricercatori IFOM, tutti i ricercatori sostenuti da Fondazione AIRC.

“Questa collaborazione – illustra Mercurio – ha permesso di sviluppare una serie di saggi cellulari basati sull’analisi delle immagini per identificare inibitori specifici della macropinocitosi.”

Il primo passo è stato creare un saggio in miniatura con cui mimare la macropinocitosi in cellule tumorali del pancreas in coltura e misurare quantitativamente l’assorbimento di nutrienti fluorescenti.

“Partendo da circa 3.600 molecole, tra farmaci approvati e composti in varie fasi di sperimentazione clinica – prosegue Ciro Mercurio – abbiamo identificato 28 potenziali inibitori della macropinocitosi. Studi successivi hanno ristretto la lista a quattro molecole attive, tra cui l’ivermectina e il pirvinio pamoato, originariamente utilizzate per il trattamento di infezioni parassitarie. Questi inibitori sono stati validati in colture in tre dimensioni di cellule tumorali e fibroblasti, in grado di simulare almeno in parte anche il microambiente tumorale. Il pirvinio pamoato, tra l’altro, è un composto in fase di sperimentazione clinica per il trattamento dell’adenocarcinoma pancreatico.” 

Anche questo studio dimostra l’efficacia del riposizionamento di farmaci, o drug repositioning, approccio che negli ultimi anni si è rivelato promettente poiché può ridurre significativamente i tempi e i costi necessari all’approvazione di nuovi farmaci, oltre a offrire nuove opportunità per individuare strategie antitumorali innovative.

Ultimo aggiornamento: 24 Luglio 2024