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Tumori solidi: la prima terapia con cellule CAR T efficace nella...

Progettata all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù la prima...

Tumori solidi: la prima terapia con cellule CAR T efficace nella cura del neuroblastoma

Progettata all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù la prima terapia genica con cellule CAR T in grado di curare con buona probabilità di successo le forme più gravi di neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica

Tumori solidi: la prima terapia con cellule CAR T efficace nella cura del neuroblastomaIl nuovo trattamento, messo a punto dal team guidato dal prof. Franco Locatelli, è stato sperimentato su 27 bambini con neuroblastoma recidivato e/o resistente alle terapie convenzionali. La risposta al trattamento ha superato il 60% e la probabilità di sopravvivere senza malattia è significativamente aumentata rispetto all’attesa di vita, purtroppo breve, in assenza di altre cure. I risultati dello studio (1), realizzato anche grazie ai finanziamenti ricevuti da AIRC, Ministero della Salute, AIFA e Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma, sono stati appena pubblicati su The New England Journal of Medicine.

Tra il 2018 e il 2021 sono stati arruolati nel trial 27 pazienti italiani, di età compresa tra 1 e 25 anni, affetti da neuroblastoma recidivato e/o resistente e già sottoposti a numerosi tentativi di cura, con l’obiettivo di “verificare se la terapia con le cellule CAR T fosse in grado di cambiare la storia naturale della loro malattia” spiega Franco Locatelli, responsabile dell’area di ricerca e area clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico del Bambino Gesù, nonché Professore Ordinario di Pediatria presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore.

I pazienti sono stati trattati con l’infusione di cellule CAR T modificate con un costrutto di terza generazione, GD2-CART01, prodotto in laboratorio dai ricercatori dell’Ospedale della Santa Sede partendo dal prelievo di linfociti T autologhi. Queste cellule del sistema immunitario sono state poi modificate geneticamente per esprimere sulla propria superficie il CAR (Chimeric Antigen Receptor), una molecola sintetica in grado di riconoscere il bersaglio tumorale (nel neuroblastoma è la molecola GD2) e di indirizzare i linfociti T contro le cellule malate. Diversamente dai prodotti CAR T di seconda generazione oggi approvati per l’uso clinico nelle leucemie, linfomi e mieloma, al farmaco progettato dai ricercatori del Bambino Gesù è stato aggiunto, sulla base delle risultanze di un lavoro sperimentale pre-clinico, un secondo dominio costimolatorio, ovvero una combinazione di molecole che accresce l’efficacia e la persistenza dei linfociti T ingegnerizzati. Come ulteriore misura di sicurezza della terapia, infine, è stato inserito il gene suicida (Caspasi 9 Inducibile, iC9) che blocca l’azione dei linfociti T modificati in caso di effetti indesiderati non controllabili con le convenzionali misure farmacologiche.

La sperimentazione è stata condotta in due fasi: nella fase 1 sono state valutate sicurezza e tollerabilità del farmaco secondo un modello di dosi crescenti (in assenza di tossicità) o decrescenti (in caso di tossicità). Le infusioni di CAR T sono partite dalla dose intermedia (la terza di 5) fino ad arrivare alla dose massima non essendo stati riscontrati effetti collaterali rilevanti. Nella fase 2 sono stati valutati efficacia della terapia e tempi di permanenza nell’organismo delle cellule geneticamente modificate.

La nuova terapia CAR T per il neuroblastoma recidivo e/o refrattario si è dimostrata sicura ed efficace: al termine dello studio è stata osservata una risposta al trattamento nel 63% dei pazienti, metà dei quali in remissione completa di malattia. Cresce la probabilità di sopravvivenza fino a 3 anni (60% dei casi) e di sopravvivere senza evidenza di malattia (36%). Inoltre è stata documentata la longevità delle cellule CAR T: persistono nell’organismo del paziente fino a 2-3 anni dall’infusione sostenendo nel tempo l’efficacia terapeutica.

I risultati della sperimentazione aprono alla possibilità, in prospettiva, di impiego anticipato delle cellule CAR T nella strategia terapeutica dei bambini affetti da neuroblastoma: una cura destinata, dunque, non solo ai pazienti che hanno già fallito diversi tentativi di trattamento, ma anche ai neodiagnosticati con caratteristiche di alto rischio o per chi abbia fallito una sola linea di terapia. Inoltre, questo studio costituisce una chiara evidenza dell’efficacia delle cellule CAR T anche nei tumori solidi, aprendo possibili scenari di trattamento anche per altri tumori solidi.

Per potenziare ulteriormente l’efficacia dell’immunoterapia CAR T contro il neuroblastoma, inoltre, affermano la prof.ssa Concetta Quintarelli e la dott.ssa Francesca Del Bufalo, “proveremo ad aggredire simultaneamente una popolazione di cellule del sistema immunitario chiamate MDSC (myeloid derived suppressor cells) che inibiscono l’azione antitumorale mediata dai linfociti T. Abbiamo, infatti, evidenza che, tanto più alto è il numero delle MDSC, tanto minore è l’efficacia delle cellule CAR T. È dunque ragionevole ipotizzare che ci sia un beneficio nell’infondere simultaneamente le cellule CAR e nell’impiegare farmaci che eliminino le MDSC”.

È attualmente allo studio l’avvio di una sperimentazione estesa ad altri Centri a livello europeo per replicare su più ampia scala i risultati del trial del Bambino Gesù sul neuroblastoma. Lo stesso tipo di cellule CAR T dirette contro la molecola target GD2 verrà utilizzato, inoltre, anche in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da vari tipi di tumore cerebrale in una sperimentazione che inizierà a breve.

“È la prima volta a livello internazionale che uno studio sull’uso delle CAR T contro i tumori solidi raggiunge risultati così incoraggianti e su una casistica così ampia” sottolinea il prof. Franco Locatelli. Questi risultati rappresentano il coronamento di un progetto, iniziato molti anni fa, mirato a offrire una risposta terapeutica a quei bambini con neuroblastoma che hanno limitate prospettive di guarigione e documentano come il trattamento con cellule CAR T possa cambiare significativamente lo scenario di cura anche nei tumori solidi”.

 

1. Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma. N Engl J Med. 2023;388(14):1284-1295.

Tumori solidi: la prima terapia con cellule CAR T efficace nella cura del neuroblastomaIl nuovo trattamento, messo a punto dal team guidato dal prof. Franco Locatelli, è stato sperimentato su 27 bambini con neuroblastoma recidivato e/o resistente alle terapie convenzionali. La risposta al trattamento ha superato il 60% e la probabilità di sopravvivere senza malattia è significativamente aumentata rispetto all’attesa di vita, purtroppo breve, in assenza di altre cure. I risultati dello studio (1), realizzato anche grazie ai finanziamenti ricevuti da AIRC, Ministero della Salute, AIFA e Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma, sono stati appena pubblicati su The New England Journal of Medicine.

Tra il 2018 e il 2021 sono stati arruolati nel trial 27 pazienti italiani, di età compresa tra 1 e 25 anni, affetti da neuroblastoma recidivato e/o resistente e già sottoposti a numerosi tentativi di cura, con l’obiettivo di “verificare se la terapia con le cellule CAR T fosse in grado di cambiare la storia naturale della loro malattia” spiega Franco Locatelli, responsabile dell’area di ricerca e area clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico del Bambino Gesù, nonché Professore Ordinario di Pediatria presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore.

I pazienti sono stati trattati con l’infusione di cellule CAR T modificate con un costrutto di terza generazione, GD2-CART01, prodotto in laboratorio dai ricercatori dell’Ospedale della Santa Sede partendo dal prelievo di linfociti T autologhi. Queste cellule del sistema immunitario sono state poi modificate geneticamente per esprimere sulla propria superficie il CAR (Chimeric Antigen Receptor), una molecola sintetica in grado di riconoscere il bersaglio tumorale (nel neuroblastoma è la molecola GD2) e di indirizzare i linfociti T contro le cellule malate. Diversamente dai prodotti CAR T di seconda generazione oggi approvati per l’uso clinico nelle leucemie, linfomi e mieloma, al farmaco progettato dai ricercatori del Bambino Gesù è stato aggiunto, sulla base delle risultanze di un lavoro sperimentale pre-clinico, un secondo dominio costimolatorio, ovvero una combinazione di molecole che accresce l’efficacia e la persistenza dei linfociti T ingegnerizzati. Come ulteriore misura di sicurezza della terapia, infine, è stato inserito il gene suicida (Caspasi 9 Inducibile, iC9) che blocca l’azione dei linfociti T modificati in caso di effetti indesiderati non controllabili con le convenzionali misure farmacologiche.

La sperimentazione è stata condotta in due fasi: nella fase 1 sono state valutate sicurezza e tollerabilità del farmaco secondo un modello di dosi crescenti (in assenza di tossicità) o decrescenti (in caso di tossicità). Le infusioni di CAR T sono partite dalla dose intermedia (la terza di 5) fino ad arrivare alla dose massima non essendo stati riscontrati effetti collaterali rilevanti. Nella fase 2 sono stati valutati efficacia della terapia e tempi di permanenza nell’organismo delle cellule geneticamente modificate.

La nuova terapia CAR T per il neuroblastoma recidivo e/o refrattario si è dimostrata sicura ed efficace: al termine dello studio è stata osservata una risposta al trattamento nel 63% dei pazienti, metà dei quali in remissione completa di malattia. Cresce la probabilità di sopravvivenza fino a 3 anni (60% dei casi) e di sopravvivere senza evidenza di malattia (36%). Inoltre è stata documentata la longevità delle cellule CAR T: persistono nell’organismo del paziente fino a 2-3 anni dall’infusione sostenendo nel tempo l’efficacia terapeutica.

I risultati della sperimentazione aprono alla possibilità, in prospettiva, di impiego anticipato delle cellule CAR T nella strategia terapeutica dei bambini affetti da neuroblastoma: una cura destinata, dunque, non solo ai pazienti che hanno già fallito diversi tentativi di trattamento, ma anche ai neodiagnosticati con caratteristiche di alto rischio o per chi abbia fallito una sola linea di terapia. Inoltre, questo studio costituisce una chiara evidenza dell’efficacia delle cellule CAR T anche nei tumori solidi, aprendo possibili scenari di trattamento anche per altri tumori solidi.

Per potenziare ulteriormente l’efficacia dell’immunoterapia CAR T contro il neuroblastoma, inoltre, affermano la prof.ssa Concetta Quintarelli e la dott.ssa Francesca Del Bufalo, “proveremo ad aggredire simultaneamente una popolazione di cellule del sistema immunitario chiamate MDSC (myeloid derived suppressor cells) che inibiscono l’azione antitumorale mediata dai linfociti T. Abbiamo, infatti, evidenza che, tanto più alto è il numero delle MDSC, tanto minore è l’efficacia delle cellule CAR T. È dunque ragionevole ipotizzare che ci sia un beneficio nell’infondere simultaneamente le cellule CAR e nell’impiegare farmaci che eliminino le MDSC”.

È attualmente allo studio l’avvio di una sperimentazione estesa ad altri Centri a livello europeo per replicare su più ampia scala i risultati del trial del Bambino Gesù sul neuroblastoma. Lo stesso tipo di cellule CAR T dirette contro la molecola target GD2 verrà utilizzato, inoltre, anche in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da vari tipi di tumore cerebrale in una sperimentazione che inizierà a breve.

“È la prima volta a livello internazionale che uno studio sull’uso delle CAR T contro i tumori solidi raggiunge risultati così incoraggianti e su una casistica così ampia” sottolinea il prof. Franco Locatelli. Questi risultati rappresentano il coronamento di un progetto, iniziato molti anni fa, mirato a offrire una risposta terapeutica a quei bambini con neuroblastoma che hanno limitate prospettive di guarigione e documentano come il trattamento con cellule CAR T possa cambiare significativamente lo scenario di cura anche nei tumori solidi”.

 

1. Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma. N Engl J Med. 2023;388(14):1284-1295.

Ultimo aggiornamento: 12 Gennaio 2024

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